William Everett Preston nace hoy en en Houston, Texas. «Billy» se mudó a Los Ángeles cuando era niño con su madre, Robbie Lee Williams. Preston empezó a tocar los teclados como un niño prodigio, de modo completamente autodidacta y sin educación de por medio. A la edad de diez años, ya se estaba presentando como músico de diversos cantantes de gospel. A los 11 años apareció junto a Nat King Cole en un programa de NBC interpretando el éxito de Fats Domino «Blueberry Hill». Al año siguiente apareció en la película biográfica de W.C. Handy «St. Louis Blues», donde Nat King Cole protagonizaba y Preston interpretaba a Handy de joven.
En 1962, Preston se unió a la banda de Little Richard como organista, y fue mientras actuaba en Hamburgo, con solo 16 años, que conoció a los Beatles. En 1963, tocó el órgano en el álbum Night Beat de Sam Cooke y lanzó su propio álbum debut, 16 Yr Old Soul, bajo el sello de Cooke «SAR». En 1965, lanzó el álbum The Most Exciting Organ Ever y actuó en el show de rock and roll Shindig. En 1967, se unió a la banda de Ray Charles. Fue tras esta exposición, que varios músicos comenzaron a solicitar a Preston como músico de sesión, comenzando por los propios Beatles, sobre todo George Harrison.