William Everett Preston nace hoy en en Houston, Texas. «Billy» se mudó a Los Ángeles cuando era niño con su madre, Robbie Lee Williams. Preston empezó a tocar los teclados como un niño prodigio, de modo completamente autodidacta y sin educación de por medio. A la edad de diez años, ya se estaba presentando como músico de diversos cantantes de gospel. A los 11 años apareció junto a Nat King Cole en un programa de NBC interpretando el éxito de Fats Domino «Blueberry Hill». Al año siguiente apareció en la pelí­cula biográfica de W.C. Handy «St. Louis Blues», donde Nat King Cole protagonizaba y Preston interpretaba a Handy de joven.

En 1962, Preston se unió a la banda de Little Richard como organista, y fue mientras actuaba en Hamburgo, con solo 16 años, que conoció a los Beatles. En 1963, tocó el órgano en el álbum Night Beat de Sam Cooke y lanzó su propio álbum debut, 16 Yr Old Soul, bajo el sello de Cooke «SAR». En 1965, lanzó el álbum The Most Exciting Organ Ever y actuó en el show de rock and roll Shindig. En 1967, se unió a la banda de Ray Charles. Fue tras esta exposición, que varios músicos comenzaron a solicitar a Preston como músico de sesión, comenzando por los propios Beatles, sobre todo George Harrison.